Prof.Dr.Sedat ÇAĞLI - Tiroid - Paratiroid Cerrahisi | Tiroid Cerrahisi
 

       
 















  Prof.Dr.Sedat ÇAĞLI - Tiroid - Paratiroid Cerrahisi | Tiroid Cerrahisi
 

Medüller kanser

Medüller karsinom (MTK) tüm tiroid malignansilerinin yaklaşık % 7’ sini oluşturur. Papiller ve folliküler karsinomlara oranla daha kötü seyirli olan bu tümörler,  tiroid bezin 1/3 üst kısımlarında ve foliküllerin çevresinde yerleşmiş olan parafoliküler  hücrelerden (C hücreleri) gelişirler.

Otozomal herediter geçişli MTK’ lerde,  erken dönemlerde, yaygın C hücre hiperplazisi varlığı  gösterilmiştir. C hücre hiperplazisi malign değişim için öncülük eder ve sık olarak ailevi MTK’ de gözlenir

İmmünohistokimyasal boyamalarla yapılan çalışmalarda C hücrelerinin, kalsitonin dışında karsinoembriyojenik antijen (CEA), kromogranin A ve nöron spesifik enolaz olmak üzere diğer polipeptidler ve nöroendokrin belirleyicileri de içerdiği gösterilmiştir.

Klasik histolojiye ilaveten glandüler, anaplastik,  oksifilik, skuamöz ve melanin üreten şekiller bildirilmiştir. Böylece MTK’ ler, folliküler ve anaplastik formları taklit edebilirler ve ayırıcı tanıda yanılmalara yol açabilirler. MTK  kapsülsüz olmasına karşın genellikle belirgin bir şekilde sağlam dokudan sınırlıdır. Tümör birkaç santimetre büyüklükten bir milimetrenin altındaki bir çapa kadar değişen hacimlerde olabilir, soluk renkte ve sert yapıdadır. Erken oluşma dönemlerinde C hücre hiperplazisinden ayırt edilmesi zordur.

Klinik ve tanı

Klinik açıdan MTK’ lerin herediter(ailesel) ve sporadik şekilleri vardır. Sporadik şekiller, 50- 60’ lı yaşlarda görülürler ve olguların % 80-90’ ını oluştururlar. Hastalar genellikle ağrısız tiroid nodülü ile başvururlar ve % 75’ lere varan oranlarda boyunda tiroid kitlesinden ayrı olarak saptanan lenf nodu mevcuttur.

 
Bazı hastalarda yutma güçlüğü, stridor, ses kısıklığı olabilir. İleri evre hastalıklarda ishal önemli bir bulgudur.

Herediter MTK, ya MEN 2A ve 2B' nin otozomal dominant komponentidir ya da ailevi MTK sendromu ile ilişkilidir ve herediter geçiş gösterir. Bu formlar genellikle iki taraflıdır ve tüm MTK’ lerin % 20’ si bu şekildedir.
 
Belirgin olarak 3 cm’ den büyük primer tümör ile boyunda lenf nodu metastazı arasında anlamlı bir ilişki vardır.

Ailevi MTK’ ler ve MEN 2A   ile birlikte olan MTK’ ler sporadik formlara oranla daha iyi prognoza sahiptirler. MEN 2B deki MTK ise daha agresifdir, genç yaşta gözlenir ve erken dönemde metastaz yapar. Hiperparatiroidi son derece nadirdir.
 
Hastalığın ilk tanınma döneminde bölgesel lenf nodu metastazı % 50, uzak metastaz % 10 dolayındadır. Bu oran lenf nodu metastazı için % 94, uzak metastaz için % 39’ lara kadar çıkmaktadır. On bir yaş altında C hücre hiperplazisi olan çocuklarda lenf nodu metastazı gözlenmez. Erken çocukluk dönemlerinde ölümlere yol açabileceği için erken tanı son derece önemlidir. Sendrom tanınır tanınmaz ve cerrahinin yapılabileceği en erken dönemde tiroidektomi önerenler vardır.

TANI
Medüller tiroid karsinomu tanısı; tiroid bezde kitle,  yüksek kalsitonin veya CEA düzeyleri, pozitif aile hikayesi, pozitif ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) ile konulur. İİAB, tanı konulmasında en önemli yöntemlerden birisidir. Ultrasonografi (US), hem tiroid bezdeki primer lezyon hem de boyundaki lenf nodlarının durumu ile ilgili çok değerli bilgiler verebilecektir. Ayrıca rehberliğinde yapılacak İİAB’ nin doğruluk ve güvenilirliğini de artıracaktır.

Tanı konulmasını takiben tüm boyun ve mediastini değerlendirmek üzere bilgisayarlı tomografi (BT) uygun olacaktır. Özellikle nüksler ve sebat eden hastalığın araştırılmasında  yararlanılan manyetik rezonans (MR) görüntülemeye son yıllarda pozitron emisyon tomografisi (PET) de eklenmiştir MTK, Thallium başta olmak üzere 131I metaiyodobenzilguanidin (MIBG), dimerkaptosüksinik asit (DMSA) ve 99m Tc- sestamibi gibi izotopları konsantre etmektedir. Tanı konulması ve tedavi aşamasında rutin olarak kullanılmasına gerek olmayan bu çalışmalar, özellikle nüks, sebat eden hastalık ve metastazların saptanmasında yararlı olabilecektir.
        


Medüller karsinom ve boyun metastazı görünümleri

 
Medüller karsinomlar daha önce ifade edildiği üzere kalsitonin ile birlikte çeşitli peptitler salgılamaktadır. Bunlar; karsinoembriyojenik antijen (CEA), histaminadazlar, prostaglandinler, ve serotonindir.

MTK’ ler ayrıca MEN sendromu açısından araştırılan hastalar arasında veya ailenin bir ferdinde ortaya konulmuş bir medüller karsinom varlığı nedeniyle yapılan tarama sırasında tanınabileceklerdir. MTK’ li hastaların yaklaşık % 2-4’ ünde ektopik ACTH salgısı nedeniyle Cushing sendromu gelişir. Ayrıca hiperparatiroidizm gelişen hastalarda böbrek taşları ve iskelet sistemi ile ilgili bulgular ortaya çıkabilmektedir.

Tanı ve taramalarda, On numaralı  kromozoma bağlantılı genetik harita gelecek vaat etmektedir. Ailevi MTK ile 10q11.2. kromozomu üzerindeki RET proto-onkogen mutasyonları arasında bir ilişki oldukça iyi bir şekilde bilinmektedir. Ailevi tümörlerde bu mutasyonlar kodon; 609, 611, 618 ve 620’ de, MEN 2A da kodon 630 ve 634’ de, MEN 2B’ de kodon 918’ dedir. Çalışmalar, sporadik MTK’ lerde de RET geninde somatik mutasyonların oldukça sık olduğunu ve bu mutasyonların tümörlerin çoğunda heterojen bir şekilde dağıldığını göstermektedir.

Başlangıçta ailevi formları sporadik olanlardan ayırt etmede zorluk olduğu için MTK tanısı konulan tüm hastalar MEN sendromları, feokromositoma ve hiperparatiroidi açısından araştırılmalıdır. Feokormositoma araştırılması 24 saatlik idrarda vanilmandelik asit (VMA), katekolaminler ve metanefrin incelemelerini kapsamalıdır. Klinik bulgular ortaya çıkmadan önce tanı konulabilmesi için, adrenal bezlerin BT veya MR gibi ileri görüntüleme yöntemleri ile gözden geçirilmesi veya idrarla atılan adrenalin-noradrenalin oranlarına bakılması (MEN 2A sendromundaki feokromositomalarda adrenalin sekresyonu gözlenmektedir) uygun olacaktır. Bu tür gelişmelerde aile bireyleri arasında sporadik şekiller de ortaya çıkabilmektedir ve bir bireyde hastalık gözlenmesi diğer fertleri risk altına sokmaktadır. Eşlik eden feokromositoma olup olmadığı mutlaka araştırılmalıdır. Zira gözden kaçırılmış bir feokromositoma varlığında uygulanacak bir cerrahi girişim,  hipertansiyon krizine ve hatta ölüme neden olabilecektir. Kalsiyum düzeyleri ölçülmeli, eğer yüksek ise parathormon düzeylerine bakılmalıdır.

Kalsitonin, MTK tanısında İİAB' den sonra çok önemli bir diğer tanı aracıdır. Tiroid nodülü olan herkeste rutin bakılması pratik değildir. Kalsitonin, İİAB’ de şüpheli bulguların varlığı veya kanser tanısının konulmasını takiben araştırılmalıdır. Serum kalsitonin düzeyleri ve CEA hastalığın tanı ve takibinde önemli ve güvenilir belirleyicilerdir. CEA ile birlikte hızla yükselen kalsitonin düzeyleri agresif bir tümörü işaret eder. CEA da hızlı bir yükselişe karşılık sabit veya azalan kalsitonin düzeyleri  daha kötü bir işarettir.

Her MTK’ li hasta ailevi hastalık açısından şüpheli olarak ele alınmalı  ve aksi ispat edilene kadar bu yönde araştırılmalıdır. Bu amaçla birinci derecede akrabalık ilişkisi olan bireyler taranmalıdır. Taramaya, ebeveynlerden başlanılmalıdır zira  bu kişilerde negatif sonuç alınırsa ailevi şekil olasılığı son derece azalacaktır. Ebeveynler bulunamıyorsa diğer bireylerin tamamı taranmaya çalışılmalıdır. MTK’ nin erken dönemlerinde kalsitonin artmış olmadığı için bunlarda kalsiyum veya pentagastrin ile provokasyon uygulanmalıdır. Provakasyonda, başlangıç kalsitonin değerinin alınmasını takiben intravenöz olarak bolus şeklinde pentagastrin verilir ve injeksiyondan 2, 5, 10, 15 dakika sonra kalsitonin ölçümleri yapılır. Pentagastrine bağlı bulantı, göğüste sıkışma, ateş ve kızarıklık gibi yan etkiler olabileceği unutulmamalıdır. Risk altındaki kişilerde DNA analizleri yapılarak RET mutasyonlarının mümkün olduğu kadar erken olarak saptanması oldukça önemlidir.14
 
MEN 2A’  da MTK’ ye; feokromositoma veya adrenal medüller hiperplazisi (% 50), paratiroid adenomu (% 20) ve  bazı hastalarda Hirschsprung hastalığı ve kutanöz amiloidozis eşlik edebilir. MEN 2B’ de eşlik eden hastalıklar feokromositoma, oral kavite ve GİS de mukozal nöromlar ve Marfanoid görünümdür. Tanı konulması sırasında bunların varlığı da araştırılmalıdır. 

Medüller karsinom ve MEN sendromları

Ailevi (% 16-20)

            MEN IIA (Sipple sendromu)

                        MTK+Feokromositom+Hiperparatiroidi

                        Kutanöz liken amiloid+Hirschsprung           

            MEN IIB

                        MTK+Feokromositom+Marfanoid gelişme+Mukozal ganglionöromlar

 

Sporadik (% 80-84)

 

 MTK tanı ve takibinde yararlanılabilecek çalışmalar

Kalsitonin (Gerektiğinde Pentagastrin stimülasyonu ile)

CEA

RET proto-onkojen

                Ailevi taramalarda

                Sporadik MTK da da % 4-10

MEN sendromunda feokromositoma

                US, BT, Üriner katekolaminler

Sintigrafi

                MİBG

                Octreotide

                DMSA

İleri görüntüleme

                BT, MR, PET

 
TEDAVİ

Medüller karsinom radyoaktif iyot tutmadığı ve tiroid supresyonuna cevap vermediği için, tedavide cerrahi esastır. Hedef tüm patolojik dokuların çıkartılmasıdır. Bu nedenle total tiroidektomi ve boyun diseksiyonu planlanmalıdır. Aslında tümör tiroid içerisinde multifokal olduğu ve genellikle radyoaktif iyot (RAİ) tutmadığı için total tiroidektomi gerekir. Eğer tiroid, boyun ve mediastendeki  tutulumlar rezektabl ise hastalık yaygın bile olsa cerrahi esas olmalıdır. Böylece, hayati dokuların tutulumuna bağlı komplikasyonların önüne geçilmesi, ishalin önlenmesi veya azaltılması ve sonuçta daha iyi bir palyasyon mümkün olabilecektir.

Tanı eksik yapılmış bir tiroidektomi sonrasında konulmuş ise kalsitonin değerleri normal olan hastalarda herhangi bir girişim gerekmeyebileceğine dair yayınlar olmasına karşın, kanaatimizce, tüm hastalarda  yeniden cerrahi girişim ve tiroidin geri kalan kısımlarının da çıkartılması gerekir.

Tümörler genellikle tiroidin 1/3 üst kısmı ile 2/3 alt kısmının birleştiği üst kısımda  yer alırlar ki bu yerleşim yeri üst paratiroidler ve rekürren laringeal sinirin krikoid adeleye girdiği yere yakın bir bölgedir ve bu nedenle cerrahi sırasında dikkatli olunması gerekir. Tutulum gözlenen sinir ve paratiroidler mutlaka rezeke edilmelidir.
Boyunda lenf nodu negatif dahi olsa, 6. ve 7. bölge (prelaringeal, pretrakeal, paratrakeal ve üst mediastin) lenf nodu diseksiyonu tüm hastalarda mutlaka yapılmalıdır.

Klinik bulgulara göre gereken hastalarda ipsilateral ve kontrlateral 2-5. bölgeler dahil edilmelidir. Karar verirken herediter şekillerin genellikle multisentrik olduğu, sporadik şekillerin ise tiroid bez içerisinde sıklıkla tek taraflı ve tek olduğu unutulmamalıdır. İyi diferansiye tiroid kanserlerinde olduğu gibi boyun diseksiyonu yapılmasına, sadece makroskopik olarak saptanabilen lenf nodlarına bakılarak karar verilmesi yanlış olacaktır.

Klinik olarak N0 olgularda fonksiyonel (modifiye radikal) bir boyun diseksiyonu yeterli olacaktır. Buna karşılık, MTK’ lerde lenfatik metastaz, diferansiye tiroid kanserlerinin aksine, lenf nodu boyunca ilerleyerek çevre  yumuşak dokulara yayılma eğiliminde olduğu için N+ olgularda yapılacak boyun diseksiyonu radikal boyun diseksiyonu  olmalıdır. Ön kompartman (6. bölge) diseksiyonunda üstte hyoid kemik altta suprasternal çentik, yanlarda her iki internal juguler ven arasındaki alanda yer alan pretrakeal, paratrakeal, prelaringeal ve peritiroidal lenf bezleri çıkartılmalıdır.

Adjuvan tedaviler-İlave tedaviler
 Cerrahi sonrası eksternal radyoterapinin  etkisi tartışmalıdır.
 Tiroid bez dışına yayılmış tümör,
 nüks hastalık,
 yaygın boyun hastalığı ve
 ekstrakapsüler yayılmış lenf nodu metastazı varlığında genel olarak uygulanan bir yaklaşım şeklidir.
 Radyoterapi ayrıca anrezektabl hastalıkta, kemik, santral sinir sistemi ve mediastinal metastazlar varlığında palyatif amaçla kullanılabilir.

RADYOAKTİF İYOT(RAİ)
MTK tedavisinde, C hücreler iyot tutmadığı için, RAİ tedavisi yararlı değildir. Bunun yerine henüz araştırma safhasında olmakla birlikte 131I-MIBG, 111In- Pentetreotide, 90Yt-Octreotide gibi radyoaktif işaretli ajanlardan ve CEA’ ya karşı radyonüklid işaretli monoklonal antikorlardan söz edilebilir. Geleceğe dönük olarak gen tedavilerinin kullanılması, RET destrüksiyonu veya inaktivasyonunu hedef alan tedaviler de dikkat çekmektedir.

KEMOTERAPİ
Ameliyat sonrası uygulanacak kemoterapinin  yararlı olduğuna dair bulgular yoktur. Metastatik MTK tedavisinde çeşitli kemoterapötik ajanlar denenmiştir. Dimetil triazeno imidazol karboksamid (DTIC), vinkristin ve siklofosfamid bunlar içerisinde en etkili ajanlar olarak öne çıkmışlardır. Bu amaçla kullanılan diğer ajanlar; tirozin kinaz inhibitörleri, somatostatin analogları, interferon alfa ve interlökin-2 dir.  Konu ile ilgili son çalışmalardan biri C hücrelerinin CEA salgılamasına dayanan anti-CEA antikorların kullanılmasıdır. Bununla ilişkili olarak yapılan in vivo çalışmada anti-CEA monoklonal antikor labetuzumabın tümörü geleneksel kemoterapi ajanlarına karşın hassaslaştırdığı ve MTK’ yi önemli ölçüde inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna karşılık, Labetuzumabın kombine tedavinin bir parçası olarak kullanıldığı bir Faz I çalışmada ileri hastalıkta sınırlı yararı olduğu bulunmuştur.

Bir tirozin kinaz inhibitörü olan ve kronik myeloid lösemi ve gastrointestinal stromal tümörlere (GIST) karşı klinik uygulama alanı bulan Imitanib mesylate’ ın (Gleevec) in vitro çalışmalarda dozla ilişkili bir şekilde MTK hücrelerini ve RET proteininin fosforilizasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. RET proteinine karşı özel aktivitesi olan bir başka tirozin kinaz inhibitörü ST6474 (Zactima) dır. MTK’ de moleküler bazda denenen bir diğer kemoterapötik hedef Hsp90’ dır (heat shock protein 90). Tümör hücreleri aktif Hsp90’ ı kontrol edilemeyen hücre aktivitesi ve çoğalmasına yol açacak şekilde aşırı şekilde salgılarlar. Hsp90 ve tirozin kinaz inhibitörü olarak hareket eden 17-Allyaminogeldanamycin’ in (17 AAG) RET protein ve MTK hücre gelişimine karşı özel etkisi vardır. Hem Zactima hem de 17 AAG, Faz II klinik çalışmalarda denenmektedir.16
 
Cerrahi ile C hücre hiperplazisi döneminde kür % 100’ dür. Tiroid bezde palpe edilebilir kitlesi olan hastalarda bu oran % 50’ nin altındadır.

Ortalama 10 yıllık yaşam oranı % 80’ lerde iken boyunda lenf nodu metastazı olan hastalarda bu oran % 45’ lere düşmektedir. MEN sendromu ile ilişkili olmayan ailevi MTK’ ler en iyi prognoza sahiptir. Bunu sırasıyla MEN 2A’ lı ve sporadik MTK’ li hastalar izler. MEN 2A’ lı hastalarda 6 yaştan önce total tiroidektomi yapılmaması kür şansını önemli ölçüde azaltacaktır. En kötü prognoz MEN 2B’ li hastalardadır. Bu nedenle doğumdan hemen sonra tarama başlamalı ve 1 yaş civarında total tiroidektomi yapılmalıdır.

Takip ve nükslere yaklaşım

Total tiroidektomi yapılan hastalar hormon replasmanı için ömür boyu tiroid hormonu almalıdır. Baskılama amacı olmayan bu uygulamada günde 1,5-1,8 ?g/kg/gün L-thyroxine yeterli olabilecektir. Hastalar 6-12 aylık aralarla fizik muayene ve US ile takip edilmelidir.  

Medüller karsinomlu hastaların takibinde kalsitonin değerleri son derece yararlıdır. Cerrahiden iki ay sonra kalsitonin ve CEA bakılmalı, kalsitonin düşük ise pentagastrin testi yapılmalıdır. İki yıllık takiplerde ölçülemeyen kalsitonin düzeyleri olan hastalarda nüks olağan değildir.

Bazal  veya pentagastrin testinde sebat eden yüksek kalsitonin düzeyinde, büyük olasılıkla metastatik hastalık söz konusudur. Metastatik hastalığın yeri ve sayısını belirlemede, sintigrafik ve ileri radyolojik görüntüleme yöntemlerinden yararlanmak gerekir. MIBG ve DMSA yararlanılabilecek sintigrafilerdir. US, BT, MR ve PET sırasıyla yapılması gereken görüntüleme yöntemleri olarak söylenebilir. Bu incelemelerde boyun ve uzak metastazlar ortaya konulmaya çalışılmalıdır. Sebat eden hastalık boyunda ise hastanın yeniden opere edilmesi gerekir. Uzak yayılım söz konusu ise kür elde etmek daha zordur.

Yüksek kalsitonin düzeyleri olan ancak tüm incelemelere rağmen belirgin bir tümör gösterilemeyen hastalarda da cerrahi girişim endikasyonu vardır. Bu hastalarda boyun yeniden eksplore edilmeli, üst mediasten ve retroözofageal lenf nodları dahil tüm lenfatikler gözden geçirilmeli, saptanan her lezyon çıkartılmalıdır. Bu işlem sırasında tümör lokalizasyonunun yapılabilmesinde cerrahiden önce 131I metaiodo benzyl guanidin (MIBG) verilerek cerrahi detektör kullanılması yararlı olabilecektir.

 
   
  Bu sitede yayınlanan bilgiler sadece eğitim ve bilgi paylaşım amaçlıdır. Burada yer alan bilgiler, tedavi ve teşhis amacıyla kullanılmamalıdır.
  Bu sitede yayınlanan bazı resimler rahatsızlık uyandırabilir.

 

Prof.Dr.Sedat ÇAĞLI - Tiroid - Paratiroid Cerrahisi | Tiroid Cerrahisi

© Copyright 2014 Tüm hakları Prof. Dr. Sedat ÇAĞLI'ya aittir.
İçerikler hiçbir şekilde kopyalanamaz ve herhangi bir yerde kullanılamaz. Bu site en iyi Internet Explorer 7 ve üzerinde görüntülenir.